Thursday, June 16, 2016

National Microbiome Initiative

先月5月の話題ですが、ホワイトハウス主導でマイクロバイオーム研究に対して、大型の予算が投じられるようです。以下引用。

The White House will announce a new initiative Friday to kick start research into the microbes that shape life on Earth — including those in plants, animals, water, soil and air — as part of an effort to fight disease, grow more food and even reduce the greenhouse gases fueling climate change.
With $12 million in federal dollars and $400 million in private funds, the National Microbiome Initiative will bring together researchers from a variety of disciplines. Government researchers will be joined by organizations such as the Bill and Melinda Gates Foundation, the University of Michigan and JDRF, formerly known as the Juvenile Diabetes Research Foundation.


ミシガン大学とかUCSDなどのマイクロバイオームセンターを有している拠点が名前が挙がっていますが、UW-Madisonも何とか頑張りたいっていう記事に、うちのボスが紹介されていました。

これだけ規模が拡大していくと、細々とやっていては淘汰されてしまうなぁ,,

Monday, November 16, 2015

食物繊維による血糖降下作用と腸内細菌叢

直近号のCell Metabolism誌で、食物繊維による血糖降下作用と腸内細菌叢の関連を示した論文がヨーテボリのグループから報告されました。

Dietary Fiber-Induced Improvement in Glucose Metabolism Is Associated with Increased Abundance of Prevotella

以前より大麦パン(barley kernel-based bread)は食物繊維を多く含み、食後に血糖値が上昇しにくいことが知られていました。しかしその効果には個人差があるようです。今回の研究では、大麦パンによる血糖上昇抑制効果や、その個人差に腸内細菌叢が関与していることを示しています。


研究では、まず健常人を対象に、3日間連続で大麦パン(もしくは小麦パン)を食べ糖負荷試験を行い、2週間以上期間をあけたのちに今度は小麦パン(もしくは大麦パン)を3日間食べて糖負荷試験を行いました。すると、小麦パン後の検査に比べれて大麦パン後の検査にて有意に糖負荷試験での血糖上昇抑制現象を認めた人々(=Responders)がいた一方、小麦パン後の検査と大麦パン後の検査で糖負荷試験の結果は変わらなかった人々(=Non-responders)もいました。

RespondersとNon-respondersの糞便を用いて16S rRNAシークエンス法で腸内細菌叢を解析すると、大麦パンを食べた後のRespondersで、Bacteroidetes門が有意に増加していました。Bacteroidetes門には主にBacteroides属とPrevotella属が含まれていますが、大麦パンを食べた後のRespondersでは、Bacteroides属が減少傾向である一方、Prevotella属が増加していました。さらにShotgunシークエンス法で詳細に解析したところ、Prevotella属の中でもPrevotella copriが最も多く含まれており、多糖類を分解するglycoside hydrolysesをコードする遺伝子を多く含んでいることが判明しました。

他の実験では、無菌マウスを用いて、RespondersとNon-respondersの糞便移植実験や、Prevotella copri定着マウスを作成して、Prevotella copriの血糖上昇抑制効果を示していました。
その詳細な機序に関する検討は少ないのですが、定着マウスの腸管や肝臓の遺伝子をRNAseqで網羅的に解析し、腸管での糖新生の亢進ならびに肝臓でのグリコーゲン貯蔵の促進がその機序の一つではないかと推察していました。



Wednesday, November 11, 2015

腸内細菌叢と免疫チェックポイント阻害薬

直近のScience誌に、腸内細菌叢と免疫チェックポイント阻害薬の重要な関係を明らかにした論文が別々のグループから2報掲載されました。

一つ目は、CTLA-4阻害薬に着目したフランスからの報告。

Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota.

CTLA-4阻害薬のIpilimumabは進行性のメラノーマに治療適応が承認されている薬剤である。CTLA-4はT細胞、特に制御性T細胞に発現しており、抗原提示細胞上の共刺激分子CD80・CD86が結合するとT細胞の活性化が抑制される。Ipilimumabはこの結合を阻害し、T細胞を活性化することで、抗腫瘍免疫効果を発揮する。しかし一方で、Non-responderの存在(治療反応性の乏しい人)や、腸炎を始めとした重篤な副作用が懸念されている。それらに腸内細菌叢が関与しているのでは?という趣旨。

本論文では
・CTLA-4阻害薬により腸上皮細胞のアポトーシスが誘導され、dysbiosis(腸内細菌叢の乱れ)につながる

・無菌マウスや抗生剤投与マウスでは、CTLA-4阻害薬の腫瘍免疫作用が減弱し、腫瘍抑制効果が消失

・これらのマウスにBacteroides fragilisを投与したり、B.fragilis特異的T細胞を移入すると、腫瘍抑制効果が回復する

・Ipilimumabの投与を受けた患者の糞便を解析して、腸内細菌叢を3つのEnterotypeに分類。そしてそれぞれのタイプの腸内細菌を無菌マウスに移植し、マウスでのIpilimumabの抗腫瘍効果を比較すると、B.fragilisの多いタイプでは腫瘍抑制効果が大きかったのに対し、少ないタイプではほとんど見られなかった

などが示された。

もう一つは、PD-1阻害薬に注目したシカゴ大学からの報告。

Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy.

Nivolumabを始めとしたPD-1阻害薬も同様の免疫チェックポイント阻害薬。活性化したリンパ球に発現するPD-1は、抗原提示細胞上に発現するPD-L1及びPD-L2と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節する。PD-1阻害薬でPD-1とPD-L1との結合を阻害すると、リンパ球の細胞傷害活性が回復し、腫瘍免疫効果を発揮する。
本論文では
・腸内細菌叢が異なることが知られている2つの施設のマウス(TAC、JAX)を使って腫瘍サイズを比較すると、JAXマウスの方が腫瘍が出来にくく、腫瘍免疫は活性化されていた。

・これらのマウスを同じケージ内で飼育すると(マウスは糞食することで互いの腸内細菌が移行する)、互いの腫瘍サイズに差を認めなかった。

・JAXマウスの糞便を直接TACマウスに移植すると、TACマウスも腫瘍サイズが抑制された。さらにPD-1阻害薬に対する腫瘍抑制効果も増強した。

・JAXマウスやTACマウス、それぞれの移植マウスの糞便を調べると、Bifidobacteriumが腫瘍免疫と相関していることが明らかとなり、BifidobacteriumをTACマウスに投与すると、PD-1阻害薬と同程度の腫瘍抑制効果を示した。さらに、BifidobacteriumとPD-1阻害薬の投与を併用すると、さらなる腫瘍抑制効果が得られた。

などが示された。

これらから当然、Non-responderの存在に腸内細菌叢の関与が示唆され、また今後ヒトにおいて本当にNon-responderであることと、腸内細菌叢の違いに関係があるかがわかってくるはずである。

さらに、CTLA-4阻害薬とPD-1阻害薬という二つの免疫チェックポイント阻害薬において、BacteroidesとBifidobacteriumという異なった細菌種がクローズアップされた。

今後、臨床において免疫阻害薬と腸内細菌叢への介入の併用療法が検討される際、糞便移植のようなおおざっぱな治療法では不十分であり、

それぞれの患者の腸内細菌叢がどのタイプに属するのか、どの免疫阻害薬を使用するのかなどを十分に考慮した上で、例えばBifidobacteriumを投与しよう、というようなテイラーメイド医療が本当に実現するかもしれないと感じた。


Sunday, November 8, 2015

Olin Park

11月も中旬にさしかかり、少しずつ寒さが厳しくなってきました。

でもこの日は天気は快晴でした。

オリエンタルショップ(日本の品物が売っている)に午前中から行ったのですが、
日曜は12時からの営業でした。

開店まで1時間ほどあったので、Olin Park に行きました。

ここからはモノナ湖が一望でき、CapitalやMonona terraceが美しく見れました。

子供たちはターザン遊具がお気に入りだったみたいです。







Sunday, November 1, 2015

テラス @ Memorial Union

11月に入りましたが、まだ寒さも厳しくなく、過ごしやすい日曜日でした。

初めてMemorial Unionのテラスに行きました。

メンドータ湖が一望できる素晴らしい景色でした。





Thursday, October 29, 2015

ハロウィーン @ Dejope Hall

今日は住んでいるUniversity Apartmentsが主催するHalloweenイベントです。




Dejope Hallという綺麗な学生ホールを借りて行われました。





主に学生ボランティアが、ゲームなどを企画、実行してくれているみたいです。無料のイベントなのに十分楽しめました。




上の子はwitch、下の子はanna


Wednesday, October 28, 2015

4K Kindergarten 幼稚園

アメリカの義務教育は5歳の9月〜のKindergartenから始まりますが、4歳〜の1年間は、4Kというシステムがあります。マディソンの4Kはこちらを参照。


うちの上の子が、ちょうど渡米後の9月から4Kに通う年齢だったので、幼稚園探しをしました。半年前の2月から既に登録が始まっていたようで心配しましたが、幸い同じEagle Heightsのコミュニティーセンター内にあるEagles Wingに入れました。


行き始めた9月はほとんど英語が聞き取れない状態だったと思いますが、それでも頑張って8時から15時まで毎日通っていました。でもそのうちに、『英語が全然わからない』『日本に帰りたい』『アメリカに来たくなかった』というようになりました。本当、その通りです。


10月にはついに送迎の時に『行きたくない』と大泣きし、幼稚園をお休みした日が1日ありました。次の日も見送りの時に大泣きしましたが、他のお友達が心配して様子を見にきてくれたりして、なんとかがんばって登園しました。1週間くらい送迎の時の大泣きが続きましたが、結局休んだのはその1日だけですみました。


そりゃ、今まで日本の幼稚園で友達と不自由なく遊んでしたのに、急に全然言葉が通じないところに来て、すごいストレスだと思います。大人でもいやだし。。


でも、少しずつ友達とも話しているし、英語も覚えようとしてるし、彼女すごいです。